一枚回形針，重約一克。如今，這也是一臺能夠以單細胞分辨率觀察哺乳動物大腦皮層的顯微鏡的重量。
10月19日，清華大學戴瓊海院士團隊聯合解放軍總醫院戴樸教授團隊等，在國際學術期刊《自然》在線發表了關於無線介觀顯微鏡 Airscope 的研究：這臺設備僅重1克，卻能在6毫米視場內以約4微米的分辨率記錄小鼠大腦皮層的神經活動，單隻小鼠單側大腦半球14個皮層腦區中可同時記錄8500多個神經元——是此前無線成像設備的25倍。
所謂“介觀”，顧名思義，即介於宏觀與微觀之間：既能覆蓋大範圍腦區，又能分辨其中的單個細胞。而“無線”與“自然行為”，也是這臺顯微鏡的重大創新所在。理解全腦神經元如何集體產生感知、認知與智能，需要在單神經元分辨率下觀察神經迴路，且必須在動物與其環境及同類互動的自然狀態下進行。這臺無線介觀顯微鏡讓大規模神經觀測能夠跟隨動物走出頭固定架和線纜，進入5平方米的自然化棲息地。
日前，澎湃科技採訪了該項目的具體負責人——清華大學生命科學學院助理教授張元龍，講述了這臺世界上最輕的無線介觀顯微鏡誕生的全過程。
從立項到投稿，這個項目走了兩年半：2023年初啟動，2025年9月投出。但它的源頭，要追溯到2013年啟動把一臺“屋子那麼大”的顯微鏡做成世界通量之最的國家重大儀器專項。
搭載了 Airscope的小鼠。受訪者供圖。
一個橫亙十年的“鴻溝”：7000萬與百萬
小鼠的大腦約有7000萬個神經元，而過去十多年，人類最好的成像技術同時能看到的也只是十萬到百萬量級——“只有很小一部分能夠被看到，所以這個鴻溝是比較大的。”
造成鴻溝的原因，是光學成像領域三對長期無解的矛盾：視場與分辨率的矛盾，看得越大，就看不清細節；活體深度與散射的矛盾，腦組織緻密，深層信號像隔著一層濃霧；以及二維傳感器與三維分佈的矛盾——無論手機還是單反，傳感器都是平面的，而神經元在三維空間中密佈。
2013年，張元龍的導師、清華大學教授戴瓊海承接國家重大科研儀器研製專項，目標是把“視場×分辨率”——光學上稱為“通量”，做到世界最大。“雖然我們做成了，但代價也比較明顯：整個顯微鏡大概有一間屋子那麼大。”張元龍說。
此後，團隊一直在努力縮減它的尺寸，但臺式顯微鏡最終的重量基本都在50-100千克，“動物必須固定在顯微鏡下”，張元龍介紹說，按照團隊的倫理審批，單次頭部固定一般不超過4小時，“固定本身就會給動物帶來明顯的應激，時間長了狀態會變差，這會直接影響實驗結果。”而動物的社交、學習、場景內導航這些自然過程，恰恰無法在被固定的狀態下發生，“每天把動物抓到鏡頭前拍一次，外部引入的刺激本身就會扭曲結論。”張元龍說，近年來學界也提出了“自然神經科學”的概念：要原汁原味地觀測動物的生理與病理狀態，就得換一條技術路線。
張元龍從2019年就開始了小型化探索。第一代原型機約2.5克、拖著線纜，把視場做到3.6毫米，“我們知道要做得越小越好，但當時並不知道還能怎麼做小。”
一次產研合作帶來的設計啟發
轉折發生在一次和企業合作上。
2021年，清華大學與一家企業聯合為手機開發一款顯微鏡頭，“他們想給手機的影像加一個新的模態，微距或顯微。”張元龍回憶，“因為我們在顯微方面做得比較多，就找到了我們做聯合設計。”
這次合作研發的成果是一臺0.5克、總成本不到10美元、可集成進手機的集成顯微鏡。但對張元龍團隊而言，更大的收穫是一種顯微鏡設計新理念的啟發。
顯微鏡已有四百多年的演進史——從單片透鏡、三片透鏡到複合透鏡，但現代顯微技術始終鎖定在“物鏡+筒鏡分離”的標準設計語言上：物鏡負責放大，筒鏡銜接相機的大靶面。“在我們這臺顯微鏡出現之前，大多數小型化顯微鏡都沿用這個設計語言”，張元龍說，“但這樣設計的結果是：物鏡、筒鏡、照明用的二向色鏡一個都不能少，空間永遠壓不下來。”
與企業的這次合作讓他意識到另一條路的存在：“我們發現可以用一組AI輔助優化好的鏡片組，來替代物鏡和筒鏡的關係，極大壓縮空間、提升分辨率。”最終，Airscope僅用4片非球面鏡片，就在6毫米視場內實現了單細胞分辨率，光學總長比以往微型顯微鏡縮短約65%，鏡片成本不足2美元，整個顯微鏡的成本不高於100美元。
“如果沒有這次合作，很難有這麼快的突破，非常困難，我們從2019年開始已經嘗試了很多辦法都沒有成功。”張元龍直言，“一般情況下，高校更清楚成像理論的來龍去脈、領域內待解決的問題，但企業對先進封裝、先進工藝有更深的理解，後者正是我們所缺乏的。”
和企業的合作結束後，團隊隨即決定把同款技術搬到自由活動動物的顯微觀測上——2023年初，Airscope立項。
“嘗百草”找到最適合的芯片
光學引擎之外，更大的工程量在電子與集成，團隊最想解決的首個問題是，如何去掉顯微鏡的“線纜”。
“‘有線’對我們做實驗來說是非常痛苦的事情”，張元龍說，“小鼠會折騰頭上的線纜，有些比較健壯的小鼠，會把頭上的線纜當玩具，撥下來去咬、去拽；兩隻小鼠在一起，另一隻還會去啃對方頭上的線纜。”
雖然此前已經有無線顯微鏡面世，但性能比有線“差一個世代”：帶寬受限、機載算力不足，“更重要的是，很多既不能實時查看，也不能交互調控。開機後你也不知道它採到些什麼，必須關機後把數據卡摳出來看。”
團隊給自己定的目標是：做一款“體驗和有線一樣的無線顯微鏡”，可以實時可見、實時交互。為此要同時闖三關：去掉線纜且保住數據質量；把電路板壓到極限尺寸；解決供電。
第一個難點的解決得益於國產芯片的更新換代。“這個真的是‘嘗百草’試出來的，我們運氣很好。”張元龍說，團隊在籌備電路設計時，發現市場上新發布的一款物聯網芯片恰好集成了他們所需的一切：相機接口、帶算力的MCU（Microcontroller Unit，微控制器）、可與WiFi模塊整合的無線能力，接口數量也合適。在此基礎上，團隊對整機佈局做了500版以上的迭代，最終把整塊PCB（Printed Circuit Board，印刷電路板）做到極小，配合小型化的光學系統，整機重量壓進1克。數據方面，200萬像素的圖像在傳感器端完成25倍以上的片上壓縮，經WiFi實時傳出，在帶寬與信噪比之間取得平衡。
Airscope項目團隊成員合影，右二為張元龍。受訪者供圖。
多學科交叉的研究成果
“這臺顯微鏡技術上是高端的，集成了多個領域的最先進技術。”張元龍說，這個項目從一開始就是一個多學科交叉的儀器工程：論文的共同第一作者來自五個不同背景——光學、電子、計算機、醫學、機械。
AI則滲透在每一個環節：鏡頭設計有AI輔助參與，PCB設計有AI協助，數據處理階段更是高度依賴AI驅動的動物行為判定、動物分割與神經元提取。
Airscope 選擇了硬件與算法全開源：任何有能力的實驗室都可以照著教程“手搓”一臺，“科學無界，我們希望我們的技術能夠幫到大家。”張元龍說。
得益於國內成熟的供應鏈，目前這款顯微鏡也已經實現了小規模的量產。
如果說目前這個設備還有哪裡不足，“電池是現在整個設備最大的瓶頸。”張元龍說。目前最好的一塊電池重約1.7克——比顯微鏡本身還重得多，且只能支持整機連續運行15到20分鐘，這也正是當前單次實驗的時長。
“我們試了非常多的電池，但這次‘百草’沒嚐出來。”他說，問題在於這類特殊規格的電池缺乏規模化市場，廠商沒有動力單獨研製；但他相信這更多是工程技術問題，隨著腦機接口等植入式設備行業興起，緊湊型體內供電電池“一定會成為剛需，相信很快會吸引資本來投資”。
團隊下一步有兩項計劃：其一，跟進新型電池與無線充電，把設備從續航中解放出來——需要時遠程充電；其二，集成光遺傳模塊對神經活動進行調控，從當前的“讀取”走向“寫入”——讓儀器實現閉環。
關於這項技術最終通向哪裡，張元龍把光學觀測與侵入式電信號腦機接口視為互補而非競爭：電信號時間精度高，但信號局部、難以追溯神經元的“身份”；光學則能拿到神經元類型與大規模群體活動的信息。他希望 Airscope 積累的數據，未來能以“知識庫”的形式反哺腦機接口的研發。至於直接用於人體，因受制於細胞標記與倫理等多重門檻，未來還有很長的路要走。
來源：澎湃新聞
